Síndrome da depleção do DNA mitocondrial

 Síndrome da depleção do DNA mitocondrial

Resumo 

As citopatias mitocondriais constituem um importante grupo de doenças metabólicas de expressão clínica heterogénea, para as quais não existe uma terapia eficaz. A maioria destas doenças é causada por uma disfun- ção ao nível da fosforilação oxidativa (OXPHOS), originando consequentemente uma deficiente produção de energia. O correto funcionamento da OXPHOS resulta de uma interação coordenada entre o genoma nuclear e mitocondrial. Assim, as doenças mitocondriais podem ser causadas por defeitos moleculares no genoma mitocondrial, no nuclear, ou em ambos, originando as doenças da comunicação intergenómica, que resultam na perda ou na instabilidade do DNA mitocondrial (mtDNA), e podem causar quer deleções múltiplas, quer depleção do genoma mitocondrial. A síndrome da depleção do mtDNA constitui um grupo de doen- ças raras, autossómicas recessivas, que se manifestam maioritariamente após o nascimento, causando a morte de muitos doentes durante a infância ou início da adolescência devido a uma redução acentuada do número de cópias do mtDNA. Trata-se de uma síndrome fenotipicamente heterogénea, apresentando-se sob três apresentações clínicas: hepatocerebral, miopática e encefalomiopática. A caracterização molecular destes doentes é importante não só para permitir a realização de aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal adequados, mas também para melhorar a compreensão da fisiopatologia da doença e as opções terapêuticas.

Introdução 

Nos últimos 30 anos, um largo espectro de doenças multissistêmicas associadas a disfunções da mitocôndria, globalmente designadas de citopatias mitocondriais apresentam uma incidência de 1/5000 indivíduos e podem afetar qualquer órgão ou tecido do organismo (1, 2). Estas doenças são uma causa comum de mortalidade e/ou morbilidade crónica, não estando disponível, salvo raras exceções, nenhuma terapia eficaz. As doenças mitocondriais podem ser causadas por defeitos moleculares no genoma mitocondrial, no nuclear, ou em ambos, originando doenças da comunicação intergenómica. Estas doenças resultam da perda ou instabilidade do DNA mitocondrial (mtDNA), e podem ser devidas quer a deleções múltiplas, quer a depleção do genoma mitocondrial, tendo sido descritos nos últimos anos um vasto número de genes associados a estas patologias (3). A síndrome da depleção do mtDNA (MDS) caracteriza-se por uma redução acentuada do número de cópias do mtDNA em relação às do DNA nuclear (nDNA), associada muitas vezes a um défice múltiplo dos complexos enzimáticos da cadeia respiratória mitocondrial (CRM). Este grupo de doenças raras e devastadoras manifesta-se após o nascimento, causando a morte prematura de muitos doentes durante a infância ou início da adolescência (4). Esta síndrome é transmitida de modo autossómico recessivo e pode apresentar-se sob três formas: hepatocerebral, miopática e encefalomiopática (5, 6). O seu mecanismo fisiopatológico encontra-se resumido na figura 1 e está fundamentalmente relacionado com a manutenção dos níveis livres de nucleótidos mitocondriais, que assume um papel crucial na replicação e integridade do mtDNA. As enzimas envolvidas neste processo constituem a maior fonte de precursores de mtDNA nos tecidos de baixo poder de renovação, tais como fígado, cérebro e músculo.

Fonte:

Mitochondrial disorders: mitochondrial DNA depletion syndrome Célia Nogueira, Laura Vilarinho celia.nogueira@insa.min-saude.pt Unidade de Investigação e Desenvolvimento. Departamento de Genética Humana, INSA, Porto.

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