As células recém-encontradas “Peacekeeping ” podem ser uma arma contra a COVID-19?

As células recém-encontradas “Peacekeeping ” podem ser uma arma contra o COVID-19?

Seção dos pulmões do rato com setas brancas apontando para macrófagos associados aos nervos e vias aéreas (NAMs) e setas roxas indicando macrófagos alveolares (AMs). (AW denota as vias aéreas.) Crédito: De “Identificação de um subconjunto intersticial de macrófagos residentes em pulmão e residente pulmonar com localização distinta e propriedades imunorregulatórias”, de Basak B. Ural et al., Em Science Immunology . Publicado on-line em 27 de março de 2020

Para combater uma infecção respiratória, o corpo precisa de um ataque duplo:

•  Primeiro, ele envia células imunes ao local para destruir o patógeno.
•  Em seguida, o sistema de defesa deve manter as células no controle.

 Se essa tentativa de “manutenção da paz” falhar, uma febre e tosse comuns podem evoluir para uma doença com risco de vida - o que aconteceu com as dezenas de milhares de pacientes com COVID-19 que sucumbiram à pandemia global causada por o vírus SARS-CoV-2.

Na maioria das vezes, os macrófagos - as grandes células imunes que consomem patógenos - são os que respondem primeiro. Nos pulmões de camundongos infectados com influenza viral, no entanto, um pequeno subconjunto desses glóbulos brancos faz exatamente o oposto: eles suprimem o excesso de inflamação , relatam pesquisadores hoje na revista Science Immunology. Esses macrófagos de manutenção da paz (“Peacekeeping ”) também residem nos pulmões humanos, sugerindo que "podem ser muito importantes para ajudar os pacientes com COVID-19 a resistir à inflamação e talvez sobreviver", diz o imunologista Yufang Shi, do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Soochow, na China. O hospital enviou equipes e suprimentos para a cidade de Wuhan, mas Shi não estava envolvido no novo estudo.

A pesquisa começou há sete anos, quando Kamal Khanna, imunologista da NYU Langone Health, notou algo que ele considerava impressionante. Na época, seu laboratório estudava um grupo semelhante de macrófagos - não nos pulmões, mas no baço, um órgão de filtragem de sangue no sistema linfático. No tecido de camundongo manchado visto ao microscópio, os macrófagos formaram anéis azuis ao redor das áreas ricas em células imunes do baço. "Eles pareciam nebulosas", diz Khanna.

E essas células não eram apenas visualmente impressionantes. Quando os pesquisadores esgotaram os macrófagos usando uma estratégia genética inteligente, os ratos morreram apenas dois dias após serem infectados com pequenas quantidades de bactérias Listeria que normalmente limpariam. Outra observação também foi marcante: enquanto outras células imunológicas acumulavam zonas de combate a infecções no baço, esse grupo de macrófagos permaneceu em repouso. “E pensamos: essa compartimentação também deve estar presente em órgãos [não imunes]”, diz Khanna. As descobertas do baço, publicadas em 2017 , lançaram as bases para a nova análise nos pulmões.

Nesse órgão complexo, a grande maioria dos macrófagos vive em pequenos sacos aéreos chamados alvéolos. Mas quando os pesquisadores examinaram o tecido pulmonar sob o microscópio, eles viram uma população muito menor e totalmente diferente. Diferentemente dos macrófagos alveolares (AMs), grandes e redondos, os macrófagos mais raros são alongados com os braços abertos - e não são encontrados nos alvéolos. Chamadas de macrófagos associados a nervos e vias aéreas, ou NAMs, essas células recém-identificadas se reúnem nas vias aéreas e interagem com os nervos circundantes. "Todo o ramo das vias aéreas fica iluminado com esses macrófagos", diz Khanna.

Em outro conjunto de estudos, sua equipe esgotou ratos de AMs ou NAMs e infectou esses animais e ratos normais com um vírus influenza e comparou o nível de vírus nos grupos. Esses experimentos revelaram uma divisão do trabalho: os AMs ajudam a combater o vírus, enquanto os NAMs mantêm a paz e evitam danos aos tecidos.

Esse tipo de diferenciação pode ser importante para o desenho de terapias direcionadas à inflamação, o que é um grande problema no COVID-19, diz Mallar Bhattacharya, biólogo de macrófagos da Universidade da Califórnia, em San Francisco, que não estava envolvido na pesquisa, mas a chama uma "aplicação inteligente de novas ferramentas para excluir subconjuntos específicos de macrófagos".

Camundongos esgotados por NAM produziram níveis mais altos de várias moléculas inflamatórias, incluindo uma chamada IL-6, envolvida nas chamadas " tempestades de citocinas ", observadas em alguns pacientes com COVID-19 grave. Em um estudo recente de 191 pessoas tratadas para a doença em Wuhan, os níveis sanguíneos de IL-6 foram elevados nos pacientes que morreram, em comparação com os sobreviventes. Agora, os ensaios clínicos estão avaliando anticorpos bloqueadores da IL-6 - drogas usadas para tratar a artrite reumatóide - em pacientes com COVID-19.

O novo estudo não abordou como o entrelaçamento de NAMs com os nervos se relaciona com a função dessas células imunes. Khanna espera obter informações em futuros estudos com ratos esgotando os NAMs e avaliando a saúde dos nervos circundantes ou examinando como os nervos das vias aéreas são afetados durante diferentes tipos de infecções. A conexão nervoso-imune é intrigante à luz de pesquisas recentes, sugerindo que a conversa cruzada química entre macrófagos intestinais e fibras nervosas pode controlar o peristaltismo , o processo que move os alimentos através do trato digestivo.

Uma questão mais premente é se os NAMs estão envolvidos no COVID-19. Com esse objetivo, Khanna está trabalhando com a NYU Langone Health para obter tecido pulmonar fresco de pessoas que morreram da doença - mas isso é logisticamente difícil e possivelmente arriscado. Um desafio ainda maior por enquanto, à luz do crescente número de casos da cidade de Nova York, é que "basicamente, nosso laboratório está fechado", diz Khanna.