Pesquisadores identificam múltiplas moléculas que desligam a reação da polimerase SARS-Cov-2

O SARS-CoV-2, o coronavírus que causa a pandemia global de COVID-19, usa uma proteína chamada polimerase para replicar seu genoma dentro das células humanas infectadas. O término da reação da polimerase interromperá o crescimento do coronavírus, levando à sua erradicação pelo sistema imunológico do hospedeiro humano.

Pesquisadores identificam múltiplas moléculas que desligam a reação da polimerase SARS-Cov-2

Pesquisadores da Columbia Engineering e da Universidade de Wisconsin-Madison identificaram uma biblioteca de moléculas que encerram a reação da polimerase SARS-CoV-2, uma etapa chave que estabelece o potencial dessas moléculas como compostos de chumbo a serem modificados posteriormente para o desenvolvimento de Terapêutica com COVID-19. Cinco dessas moléculas já são aprovadas pela FDA para uso no tratamento de outras infecções virais, incluindo HIV / AIDS, citomegalovírus e hepatite B. O novo estudo foi publicado em 18 de junho de 2020 na Antiviral Research .

A equipe da Columbia inicialmente considerou que o trifosfato ativo do sofosbuvir do medicamento para hepatite C e seu derivado poderia atuar como um potencial inibidor da polimerase SARS-CoV-2 com base na análise de suas propriedades moleculares e nos requisitos de replicação do vírus da hepatite C e coronavírus. Liderados por Jingyue Ju, Samuel Ruben-Peter G. Viele Professor de Engenharia, professor de engenharia química e farmacologia e diretor do Centro de Tecnologia do Genoma e Engenharia Biomolecular da Universidade de Columbia, eles colaboraram com Robert N. Kirchdoerfer, professor assistente de bioquímica e especialista no estudo das polimerases de coronavírus no Instituto de Virologia Molecular da Universidade de Wisconsin-Madison e no departamento de bioquímica.

Em um conjunto anterior de experimentos testando as propriedades da polimerase do coronavírus que causa a SARS, os pesquisadores descobriram que o trifosfato de sofosbuvir foi capaz de terminar a reação da polimerase do vírus. Eles então demonstraram que o sofosbuvir e quatro outros análogos de nucleotídeos (as formas trifosfato ativas dos inibidores de HIV Alovudine, Zidovudine, Tenofovir alafenamida e Emtricitabine) também inibiram a polimerase SARS-CoV-2 com diferentes níveis de eficiência.

Usando o conhecimento molecular obtido nessas investigações, a equipe desenvolveu uma estratégia para selecionar 11 moléculas analógicas de nucleotídeos com uma variedade de características estruturais e químicas como potenciais inibidores das polimerases de SARS-CoV e SARS-CoV-2. Enquanto todas as 11 moléculas testadas exibiam incorporação, seis exibiam terminação imediata da reação da polimerase, duas mostravam terminação retardada e três não terminavam a reação da polimerase.

Os medicamentos pró-droga de cinco desses análogos de nucleotídeos (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir / Ganciclovir, Stavudine e Entecavir) que terminam a reação da polimerase SARS-CoV-2 são aprovados pela FDA para o tratamento de outras infecções virais e seus perfis de segurança estão bem estabelecidos . Uma vez demonstrada a potência dos fármacos para inibir a replicação viral em cultura de células em investigações futuras, as moléculas candidatas e suas formas modificadas podem ser avaliadas para o desenvolvimento de potenciais terapias com COVID-19.

"Em nossos esforços para ajudar a enfrentar esta emergência global, esperamos que as características estruturais e químicas das moléculas que identificamos, em correlação com a atividade inibitória da polimerase SARS-CoV-2, possam ser usadas como um guia para o projeto". e sintetizar novos compostos para o desenvolvimento da terapêutica com COVID-19 ", afirma Ju. "Somos extremamente gratos pelo apoio generoso à pesquisa que nos permitiu progredir rapidamente neste projeto. Também sou grato pelas excelentes contribuições feitas por cada membro de nosso consórcio de pesquisa colaborativa".