Um guia para variantes emergentes de SARS-CoV-2

Katarina Zimmer

janeiro de 2021

Cientistas de todo o mundo estão acompanhando de perto a disseminação de mutações no coronavírus e investigando se elas podem tornar as vacinas atuais menos eficazes.

SARS-CoV-2 não é um Ferrari entre os vírus quando se trata de mutações. Os cientistas avaliam que seu genoma de RNA de 30.000 bases adquire cerca de duas mutações de uma única letra por mês, uma taxa cerca de metade da velocidade da gripe e um quarto da taxa do HIV. Mas com a permissão de se multiplicar e saltar de corpo em corpo por mais de um ano, o SARS-CoV-2 inevitavelmente floresceu em uma árvore geneticamente diversa , ramificando-se em inúmeras variantes diferentes.

Muitas variantes - definidas por uma variedade específica de mutações - são relativamente normais. Mas os cientistas têm observado de perto três variantes de rápida disseminação - identificadas pela primeira vez no Reino Unido, África do Sul e Brasil - que abrigam uma constelação incomum de mutações. Todos eles compartilham uma mutação chamada N501Y que afeta o domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína spike, que o vírus usa para se agarrar aos receptores das células humanas e entrar neles. Essa mutação substitui SARS-CoV-2 ' s 501 aminoácidos, asparagina, com tirosina, potencialmente permitindo que este se ligue mais fortemente a receptores de ACE2, estudos em células e modelos animais sugerem.

Por si só, que a mutação ISN ' t pouco usual, mas as variantes possuem um número excepcionalmente elevado de outras mutações, alguns também na proteína espigão. Alterações substanciais para um vírus ' comportamento, tais como a transmissibilidade elevado, são provavelmente o resultado de mutações múltiplas, em vez dos individuais, epidemiologia molecular Ema Hodcroft da Universidade de Berna diz O Atlântico .

A observação de que mutações semelhantes apareceram em três variantes independentes, e o fato de que estão se espalhando, faz os cientistas suspeitarem que possam ter uma vantagem evolutiva.

“ Eles têm múltiplas mutações, de oito a dez, na proteína do pico, todas empilhadas ao mesmo tempo, o que sugere que [há] muita evolução e adaptação da proteína acontecendo”, Daniel Jones, patologista molecular da Ohio State University , diz ao The Scientist . “ A preocupação é que, uma vez que " é a meta de vacinação e. . . o alvo para anticorpos [terapias] como o coquetel Regeneron, por exemplo, pode ser o início de um vírus que poderia escapar da terapia de anticorpos e / ou cobertura vacinal ”.

Efeitos das mutações SARS-CoV-2 na transmissibilidade

Ele ' é muitas vezes em um vírus ' interesse em se tornar mais transmissível para que ele possa se espalhar e replicar mais rapidamente. No início da pandemia, uma mutação da proteína spike conhecida como D614G - que é amplamente considerada por ter tornado o vírus mais transmissível - atingiu o domínio em todo o mundo, observa o virologista John Moore, do Weill Cornell Medical College.

Os dados epidemiológicos sugerem que a variante B.1.1.7, um descendente da linhagem D614G identificada pela primeira vez no Reino Unido que se espalhou para outras partes do mundo, também tem transmissibilidade elevada. Oito dos 17 mutações que foi recentemente acumuladas são na proteína de pico, o que poderia viabilizar ter um efeito na ligação de ACE2 e a replicação do vírus. Hipoteticamente, se um vírus pode se ligar mais fortemente ao corpo 's receptores ACE2, poderia ser mais capaz de estabelecer uma infecção assim que entrar no corpo e / ou de gerar mais partículas virais no trato respiratório superior, tornando mais fácil a transmissão para outras pessoas, principalmente durante a fase pré-sintomática, explica Theodora Hatziioannou, virologista da Universidade Rockefeller em Nova York.

Ela acrescenta que, em sua opinião, ' s difícil definitivamente caso atribuem surtos, incluindo o atual, no Reino Unido, a fatores individuais, como aumento da transmissibilidade, em relação a outros fatores determinantes, como o que ela vê como as políticas de bloqueio ineficazes. “ I ' m não dizer que [aumentou] transmissibilidade está fora de questão. I ' m apenas dizendo que ' é extremamente difícil de provar “.

Na África do Sul, epidemiologistas estimaram que a nova variante lá, B.1.351 (também conhecida como 501Y.V2), é cerca de 50 por cento mais contagiosa em comparação com linhagens dominantes, com base em sua rápida disseminação, de acordo com o The Wall Street Journal .

No Brasil, " é muito cedo para concluir se uma variante que circula atualmente lá, chamado P.1, é inerentemente mais transmissível. Primeiro relatado em 12 de Janeiro, no estado do Amazonas, ele ' s sido associada com uma devastadora onda de casos em Manaus, uma cidade onde os investigadores tinham anteriormente estimado que 75 por cento dos residentes já haviam sido infectadas com SARS-CoV-2. Mas " ainda não está claro se as propriedades do vírus em si estão a contribuir para o aumento, diz virologista Paola Resende do Instituto Oswaldo Cruz, no Rio de Janeiro. “No Brasil, podemos ver muitas festas, podemos ver os pubs lotados, e as pessoas estão nas ruas sem máscaras. Acho que esse comportamento da população é o principal motivo [para] o aumento ”.

Fugindo do sistema imunológico


	Modelo de uma proteína spike SARS-CoV-2 com a mutação N501Y (esquerda), que afeta a ligação a um receptor ACE2 humano (verde; direita)	COVARIANTS.ORG E COVSURVER

Nosso sistema imunológico - e, em particular, os anticorpos - é uma poderosa força evolutiva dos vírus. Alguns patógenos , como a gripe, e talvez também os coronavírus causadores do resfriado comum, transformam suas proteínas em novas formas para evitar serem alvejados por anticorpos que normalmente os impediriam de infectar as células, um processo conhecido como deriva antigênica. Um estudo postado recentemente como um preprint para bioRxiv por Hatziioannou e seus colegas sugere que as mutações RBD presentes na variante B.1.351 são devidas a deriva antigênica. A equipe fez a passagem de um modelo de vírus com a proteína spike dominante SARS-CoV-2 na presença de anticorpos neutralizantes individuais extraídos de pessoas que receberam a vacina Moderna ou Pfizer / BioNTech. Dependendo de qual anticorpo eles foram cultivados, os vírus gradualmente adotariam uma única mutação - seja E484K, K417N e N501Y - que estão presentes em B.1.351. Isso sugere que “ o vírus está sofrendo mutação nessas posições para evitar anticorpos”, diz Hatziioannou.

Tais mutações de escape anticorpo-don ' t significa necessariamente que o vírus irá causar doença mais grave ou inteiramente despistar a resposta imune, ela alerta. Existem outras partes do sistema imunológico que ajudam a eliminar o vírus. Há ' s nenhuma evidência até agora de sugerir que as variantes identificadas na África do Sul ou o Brasil são mais letais. Com base na análise de vários conjuntos de dados, os cientistas no Reino Unido sugeriu na semana passada lá ' sa ‘ possibilidade realista’ que B.1.1.7 é mais mortal do que as estirpes anteriores, mas especialistas dizem que 'ainda é muito cedo para tirar essa conclusão. Outra preocupação é se as pessoas que superaram infecções leves com variantes mais antigas podem ser reinfectadas com uma nova.

Em um estudo ainda a ser revisado por pares , cientistas na África do Sul investigaram essa possibilidade testando a potência de anticorpos de 44 sobreviventes do COVID-19 contra a variante B.1.351. Notavelmente, as amostras de soro de 21 pacientes não foram capazes de neutralizar o vírus in vitro. Os anticorpos de pacientes hospitalizados com doença mais grave foram mais eficazes contra o vírus em comparação com aqueles que apresentavam apenas sintomas leves. “ Esses dados destacam a perspectiva de reinfecção com variantes antigenicamente distintas”, relataram os autores.

Há ' s menos informações sobre a variante P.1, que as autoridades de saúde em Minnesota relatou 25 de janeiro foi detectado lá, marcando a primeira observação nos EUA. Como seu padrão de mutação é semelhante ao B.1.351 - ou seja, ele compartilha as mutações RBD E484K e K417N - “haveria razões para acreditar que o que se aplica a um provavelmente se aplica ao outro”, observa Moore.

Resende e seus colegas documentaram recentemente dois casos em que as pessoas foram reinfectadas com uma nova variante. Em um, a reinfecção foi causada por P.1. O outro incidente de reinfecção foi causado por P.2, uma variante irmã emergente observada de perto que carrega menos alterações no geral, mas abriga as mutações N501Y e E484K. Dado que reinfecções são conhecidos por ocorrer com SARS-CoV-2, embora raramente , essas observações casuais don ' t dizer pesquisadores se ele ' s mais provável de acontecer com as novas variantes. No entanto, “ todas as mutações localizadas no domínio de ligação ao receptor, precisamos prestar atenção”, diz Resende.

Implicações para a eficácia da vacina

Tais mutações de escape em RBD-um site a maioria das vacinas estão alvejando-don ' t bode bem para indivíduos vacinados, que poderia, teoricamente, ser vulneráveis à infecção por uma nova variante. Embora as vacinas de mRNA, como as desenvolvidas pela Pfizer / BioNTech e Moderna, sejam relativamente simples de atualizar, os processos de busca de aprovações regulatórias e produção de uma nova vacina não são triviais, observa Moore.

Fuga antigênico não é muito de uma preocupação com B.1.1.7, “ porque o local da mutação sugeriu que wouldn ' t ser uma mutação de fuga”, diz Moore. “ Ninguém que eu conheça está perdendo um minuto de sono por causa da variante do Reino Unido do ponto de vista da eficácia da vacina.” De fato, a Pfizer e a BioNTech relataram recentemente dados preliminares sugerindo que sua vacina de mRNA é tão eficaz contra B.1.1.7 quanto contra a variante originada em Wuhan.

Os pesquisadores ainda estão investigando o efeito da variante P.1 ' vulnerabilidade s de vacinas no Brasil, diz Resende. Tal como para a variante B.1.351, uma segunda experiência em Hatziioannou ' s estudo fornece alguns insights. Ela e seus colegas examinaram plasma contendo anticorpos de 20 pessoas que haviam recebido a vacina Moderna ou Pfizer / BioNTech. A equipe testou o plasma contra a proteína espigão dominante SARS-CoV-2 e pseudoviruses modificados para terem a variante ' s mutações RBD, quer individualmente ou em combinação. Os anticorpos provaram ser significativamente menos eficazes na neutralização dos pseudovírus em comparação com os pseudovírus com a proteína spike original, com uma redução de um a três vezes na potência do anticorpo.“ Ele ' sa realmente pequena diferença”, diz ela, acrescentando que ' s não totalmente claro por que os anticorpos de testes da equipe sul-africana de sobreviventes de infecções naturais contra o RBD real observada em proteínas uma queda mais dramática na potência de anticorpos.

Esta semana, Moderna relatou resultados preliminares de um separado in vitro exame de soros de oito pessoas que tinham recebido duas doses da empresa ' s vacina. De acordo com um comunicado à imprensa , os cientistas da empresa observaram uma redução na potência do anticorpo com a variante B.1.351 em comparação com as variantes anteriores, mas o nível de anticorpos neutralizantes " permanece acima dos níveis que se espera sejam protetores". A variante B.1.1.7 não teve impacto na potência do anticorpo.

“ Há motivos para preocupação [com as vacinas], mas o céu não está caindo”, diz Moore. Alguns pesquisadores apontaram que, além dos anticorpos, existem outros componentes da memória imunológica, que podem prevenir reinfecções graves com novas variantes. E porque as vacinas - pelo menos as examinadas no estudo - são tão eficazes, " mesmo se a eficácia dos anticorpos fosse reduzida em dez vezes, as vacinas ainda seriam bastante eficazes contra o vírus", o biólogo evolucionário Jesse Bloom, do Fred Hutchinson Cancer Research Center em Seattle, diz ao The New York Times .

Hatziioannou prevê que, se as variantes forem deixadas para se espalhar por mais tempo e acumular muito mais mutações, os fabricantes de vacinas podem ter que atualizar suas vacinas em algum momento, como é feito com as vacinas contra a gripe anuais. Por enquanto, “ acho que a vacina ainda vai funcionar”, diz ela. “ Mas este é o primeiro passo: ele ' sa pouco de resistência, e, em seguida, [com] o próximo conjunto de mutações um pouco mais, e o próximo conjunto de mutações um pouco mais, até que finalmente chegamos a algo que ' é significativamente mais resistente. ”

Enquanto isso, novas variantes estão no horizonte. Este mês, Jones e seus colegas descobriram uma nova variante em Columbus, Ohio, que não tem a complexidade das mutações das três variantes principais, mas possui a sequência N501Y. “ Ele ' s realmente este período novembro, dezembro, onde nós ' ve visto todos esses vírus alternados com a mutação N501Y ir de níveis baixos na população a uma percentagem muito significativa”, diz ele. A variante COH.20G / 501Y de Ohio também foi encontrada em outros lugares nos EUA, mas sua taxa de propagação é difícil de determinar.

Uma segunda mutação que apareceu frequentemente em Jones ' amostras recentes s e em outros estados do Centro-Oeste está localizado fora do espigão (S) RBD. “ A ' s em uma área conservada que regula a clivagem da proteína S, [que] também levantou a possibilidade de que esta pode ser uma alteração funcional no vírus.”

L452R , uma mutação diferente, que parece estar se espalhando, foi recentemente associada a grandes surtos na Califórnia, mas especialistas dizem que ' não está claro se ele ' s mais infeccioso.

As variantes são um jogo de números, diz Moore: dê a um vírus mais corpos e mais tempo para se espalhar, e novas variantes certamente surgirão. A boa notícia, ressalta Resende, é que todas as variantes - existentes ou futuras - podem, em princípio, ser controladas com as mesmas medidas: “ lavar as mãos, usar máscaras, evitar lugares lotados”.

Comparações lado a lado de variantes importantes do SARS-CoV-2

Uma gama de variantes do SARS-CoV-2 surgiu em todo o mundo desde o início da pandemia de COVID-19. A maior parte da atenção tem sido dada às variantes de rápida disseminação recentemente identificadas no Reino Unido, África do Sul e Brasil. Os cientistas suspeitam que os padrões particulares de mutações das variantes têm o potencial de afetar sua transmissibilidade, virulência e / ou capacidade de escapar de partes do sistema imunológico. Este último pode tornar as pessoas com imunidade natural ou induzida pela vacina ao SARS-CoV-2 vulneráveis a serem reinfectadas com novas variantes, e esses possíveis efeitos permanecem sob investigação.

Há um punhado de outras variantes - normalmente com menos mutações atraentes - que os pesquisadores também estão observando de perto, observa a epidemiologista molecular Emma Hodcroft, da Universidade de Berna, na Suíça. Para tornar as coisas confusas, os cientistas não conseguem chegar a um acordo sobre um sistema de nomenclatura padronizado para novas variantes, causando o que um pesquisador chamou de uma “bagunça sangrenta” de nomenclatura.

Aqui, o The Scientist compila um resumo de algumas variantes notáveis recentemente associadas à rápida disseminação que os pesquisadores dos EUA estão monitorando atualmente.

Nome (s)
Distribuição
Mutações notáveis
Efeitos potenciais na transmissibilidade, virulência e escape imunológico

B.1.1.7, 20I / 501Y.V1, VOC202012 / 01

Identificado pela primeira vez no final de dezembro no Reino Unido, ele se espalhou para 62 países na Europa, Ásia, Estados Unidos e outros lugares.

17 mutações recentes, incluindo N501Y , P681H, deleção HV 69–70 e mais quatro na proteína de pico; a mutação ORF8 Q27stop fora da proteína spike

• Acredita-se que tenha mais de 40% de aumento na transmissibilidade

• Aumento da virulência sugerida, mas permanece sem solução

• Pouca preocupação com a eficácia da vacina atual

B.1.351, 20C / 501Y.V2

Identificado no final de dezembro na África do Sul e agora localizado na África, Europa, Ásia e Austrália

21 mutações , incluindo N501Y, E484K e K417N na proteína de pico e deleção de ORF1b fora da proteína de pico

• Sugerido ter transmissibilidade elevada

• Nenhuma evidência de aumento da virulência

• Os estudos in vitro sugerem um potencial de escape imunológico após infecções naturais e um pequeno efeito na potência dos anticorpos induzidos pela vacina

P.1, 20J / 501Y.V3

Descoberto em viajantes do Brasil durante triagem em um aeroporto japonês em janeiro; agora conhecido por circular amplamente no estado brasileiro do Amazonas e também observado nas Ilhas Faroé, Coreia do Sul e Estados Unidos

17 alterações de aminoácidos, incluindo N501Y, E484K e K417N na proteína de pico; Deleção de ORF1b fora da proteína de pico

• Efeito na transmissibilidade e / ou virulência desconhecida

• Anedotas de reinfecções relatadas, mas o potencial para evasão imunológica permanece sem solução

COH.20G / 501Y

Dois casos da mutação N501Y foram detectados em Columbus, Ohio, desde o final de dezembro, e em outros estados dos EUA desde

N501Y, localizado na proteína spike do vírus. Não tem a maioria das outras mutações presentes na variante B.1.1.7 identificada no Reino Unido.

• Nenhuma evidência ainda de transmissibilidade alterada, virulência e / ou evasão imunológica

S Q677H, às vezes chamado de variante “Centro-Oeste”

Os vírus que contêm a mutação S Q677H recentemente se tornaram frequentes em amostras analisadas durante dezembro e janeiro em Ohio, e também foram encontrados em vários estados do Meio-Oeste.

Mutação Q677H na proteína spike, A85S na proteína M e D377Y na proteína do nucleocapsídeo

• Até o momento, nenhuma evidência de transmissibilidade alterada, virulência e / ou evasão imunológica

L452R, B1429

A própria mutação L452R foi observada nos EUA e na Europa no ano passado. Em janeiro de 2021, sua frequência aumentou rapidamente em vários condados da Califórnia.

Mutação L452R, localizada na proteína de pico

• Associado a vários grandes surtos na Califórnia, mas ainda não está claro se os surtos são causados pela própria variante

• Efeitos sobre a eficácia da vacina sob investigação

ORIGINAL:

https://www.the-scientist.com/news-opinion/a-guide-to-emerging-sars-cov-2-variants-68387