O humor otimista em torno do lançamento da vacina COVID-19 foi obscurecido por novas variantes do vírus , que poderiam atropelar a eficácia das vacinas ou escapá-las inteiramente. Resultados de estudos recentes da Johnson & Johnson e da Novavax já sugerem que uma variante que surgiu pela primeira vez na África do Sul (B.1.351) e provavelmente uma variante identificada no Brasil (P.1) estão escapando parcialmente da proteção fornecida por suas vacinas.
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| Vaccines Versus the Mutants |
Especificamente, as mutações nas proteínas de pico dos vírus permitem que eles evitem ser ligados por anticorpos produzidos após a vacinação ou infecção natural. “A variante sul-africana parece escapar parcialmente das respostas de anticorpos”, disse Dan Barouch, diretor do Centro de Virologia e Pesquisa de Vacinas do Beth Israel Deaconess Medical Center em Boston. Com o surgimento de novas variantes, a questão é: quais vacinas seriam mais rápidas de se refazer e fabricar se as atualizações se tornassem necessárias?
Alguns fabricantes de vacinas já anunciaram que estão se preparando para vacinas de segunda geração. “Pode não ser necessário, mas provavelmente é um bom seguro para comprar agora”, diz o imunologista Alessandro Sette, do Instituto La Jolla de Imunologia.
Uma solução rápida
Das abordagens comuns para projetar - ou redesenhar - uma vacina, as vacinas de mRNA são as mais expeditas. Eles embalam a receita genética para a proteína spike SARS-CoV-2 dentro de uma nanopartícula, que é engolfada por células que, então, fabricam a proteína e orientam o sistema imunológico a reconhecê-la. “Eles estão usando mRNA sintetizado quimicamente. Não há necessidade de células, por isso é muito mais rápido fazer e purificar ”, diz a imunologista Sarah Caddy, da Universidade de Cambridge.
A Moderna projetou sua construção de mRNA em janeiro passado e estava pronta para testes em março de 2020 . A vacina de mRNA da Pfizer / BioNTech não ficou muito atrás e foi a primeira a obter autorização de uso de emergência da Food and Drug Administration dos EUA, batendo a Moderna por uma semana em dezembro passado.
Não me surpreenderia se todos os fabricantes de vacinas estivessem agora fazendo versões que enfrentarão a cepa brasileira e sul-africana, e [o] Reino Unido [cepa] para uma boa medida.
“Quanto mais simples a vacina, mais fácil e rápido será 'atualizá-la'”, disse Wolfgang Leitner, chefe da seção de imunidade inata do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID), ao The Scientist por e-mail. “Mudar uma sequência de RNA 'apenas' exigiria a troca do plasmídeo que é usado como modelo para fazer o RNA, e modificar uma sequência em um plasmídeo também é bastante simples”. Na verdade, a Moderna saiu rapidamente do mercado novamente, anunciando no final do mês passado que tinha uma vacina de reforço candidata que codifica a proteína de pico B.1.351 pronta para ser testada em um ensaio clínico nos Estados Unidos.
Indiscutivelmente, o próximo tipo de vacina mais rápida para fabricar é a variedade baseada em vetor, que fornece a receita de proteína de pico usando um vírus vivo. Para fazer a Universidade de Oxford e o produto da AstraZeneca, por exemplo, “células produtoras” vivas de uma linhagem de células humanas são projetadas para se tornarem minifábricas de vacinas, antes de serem abertas para liberar um vetor de adenovírus enfraquecido carregando o gene da proteína spike. “Isso vai demorar cerca de duas vezes mais [que a produção da vacina de mRNA], então três meses para fazer uma vacina do tipo AstraZeneca”, disse Luke O'Neill, imunologista do Trinity College Dublin. Mas, de acordo com Caddy, atualizar vacinas baseadas em vetores deve ser tão simples quanto reformular as de mRNA. “A sequência só precisa ser inserida na sequência do adenovírus e, em seguida, o adenovírus é cultivado e purificado”.
Outra opção para lutar contra os mutantes é alterar não apenas a sequência do pico entregue por vacinas baseadas em vetor e mRNA, mas adicionar proteínas adicionais do vírus à sua carga. Caddy defende a inclusão da nucleoproteína que envolve o genoma do vírus nas vacinas COVID-19. “A nucleoproteína não sofre mutação nem de perto tanto”, diz ela, “e as mutações são mais prováveis de tornar o vírus não funcional”.
“Existem algumas vacinas em desenvolvimento (mas longe de estarem prontas para o horário nobre) que codificam proteínas virais adicionais”, observa Leitner. “O desafio é que eles são mais complexos e, portanto, demoram mais para se desenvolver.”
Barouch concorda. Adicionar proteínas não-pico “aumentaria a complexidade e desaceleraria os cronogramas”, diz ele, então provavelmente não será feito a menos que as vacinas apenas com pico falhem.
Tudo sobre aquele pico?
Embora a adição de antígenos adicionais ao mRNA e às vacinas baseadas em vetores diminuísse os tempos de produção dessas vacinas produzidas rapidamente, outra abordagem de vacina popular já tem a vantagem de acionar o sistema imunológico para reconhecer várias partes do vírus: vírus SARS-CoV-2 inativados . Essa abordagem envolve a produção de grandes quantidades de vírus em cultura de células e, em seguida, o tratamento dos vírus com uma substância química para que não sejam mais infecciosos. Esse processo pode levar mais tempo - sem mencionar os desafios de padronizar a inativação e realizar verificações de qualidade essenciais para garantir que o vírus seja realmente seguro - e, portanto, as vacinas desse tipo ficaram para trás com o mRNA e as vacinas baseadas em vetores. Mas a vantagem é que o sistema imunológico vê um vírus inteiro, não apenas a proteína do pico.
“Mesmo se houver mutantes de pico, haverá outros anticorpos que [as vacinas inativadas] irão trazer para outras proteínas do vírus”, diz O'Neill. Por esse motivo, essas vacinas são “mais propensas a ser valiosas em face das variantes”, acrescenta Caddy, “porque você obtém uma resposta contra outras proteínas, que não estão sofrendo mutação tão rapidamente quanto o pico”.
Se e quando essas vacinas atualizadas serão necessárias ainda é uma grande questão.
Leitner acrescenta que a produção de novas vacinas para COVID-19 envolveria simplesmente o cultivo de uma nova variante. “Quando se trata de vírus inativados, eu realmente os classificaria entre os mais fáceis de 'atualizar'”, diz ele - “contanto que a variante cresça tão bem (talvez até melhor) quanto o vírus original.”
Nem todos concordam que direcionar mais antígenos será útil. O imunologista Danny Altmann, do Imperial College London, diz que a imunidade das células T e das células B é obtida de muitas partes do vírus do tipo selvagem, "mas não consigo ver nenhuma evidência de que haja fortes correlatos de proteção fora da neutralização do pico". Em outras palavras, as vacinas que têm como alvo a proteína spike são as mais prováveis de oferecer proteção contra a infecção por SARS-CoV-2.
O imunologista Kingston Mills, do Trinity College Dublin, concorda que neutralizar o pico é crucial e que outros alvos são de importância periférica para as vacinas COVID-19. “As proteínas Nonspike podem gerar respostas de células T que podem ajudar, mas não geram anticorpos neutralizantes, e os anticorpos contra N [nucleoproteína] ou outras proteínas não terão um papel na imunidade protetora”, diz ele.
Por enquanto, então, os fabricantes de vacinas estão focados em atualizar as sequências de proteína de pico em suas vacinas para corresponder às variantes que parecem estar escapando parcialmente dos anticorpos SARS-CoV-2. Mesmo para vacinas à base de proteínas - a quarta estratégia principal para fazer vacinas para COVID-19, envolvendo a produção da proteína spike em laboratório, que em Leitner considera "ser o processo mais envolvido de todos" - as empresas já estão se movendo em uma segunda geração de fotos. Em janeiro, por exemplo, a Novavax anunciou que começou a desenvolver novas versões de sua vacina à base de proteína contra cepas emergentes. “Estudos em animais estão em andamento e nós poderíamos estar na clínica, logo que um mês ou dois a partir de agora”, disse um porta-voz da Novavax informa T ele Scientist em um email.
Em quanto tempo são necessárias atualizações de vacinas?
Se e quando essas vacinas atualizadas serão necessárias ainda é uma grande questão. Existem duas linhas principais de evidências a serem consideradas para determinar como as variantes recém-surgidas estão afetando a eficácia da vacina. Em primeiro lugar, os resultados dos ensaios clínicos mais recentes: Novavax alcançou mais de 90 por cento de eficácia na prevenção de COVID-19 em um ensaio de Fase 3 no Reino Unido, de acordo com uma análise provisória , mas apenas 60 por cento eficaz em um ensaio menor na África do Sul onde B .1.351 é abundante. Para sua vacina baseada em vetor de adenovírus, a Johnson & Johnson relatou eficácia de 72 por cento nos Estados Unidos, mas 66 por cento na América Latina e 57 por cento na África do Sul, onde variantes preocupantes são mais prevalentes. A conclusão é que esses mutantes de pico realmente parecem estar reduzindo a proteção que as vacinas podem fornecer.
Em segundo lugar, os estudos de laboratório: para explorar os efeitos das variantes nas vacinas Moderna e Pfizer / BioNTech , os pesquisadores pegaram soro de pessoas vacinadas e testaram como ele se saiu contra as novas variantes do pico. Esses experimentos mostraram que as respostas de anticorpos diminuíram de seis a oito vezes. Mas, devido aos altos títulos de anticorpos gerados pelas vacinas, isso ainda está na faixa de proteção, de acordo com Barouch, que esteve envolvido no desenvolvimento da vacina Johnson & Johnson. Esses resultados in vitro sugerem que essas vacinas provocam níveis de anticorpos altos o suficiente para neutralizar as novas variantes.
No entanto, o desafio representado por novas variantes foi destacado por um anúncio de que estudos de laboratório semelhantes descobriram que a vacina AstraZeneca fornece proteção mínima contra COVID-19 leve e moderada após a infecção com a variante B.1.351, muito menos do que a proteção que ela fornece contra o cepa SARS-CoV-2 original. O Financial Times relatou que havia resultados de testes para apoiar essa descoberta, embora a eficácia da vacina contra doenças graves ainda não tenha sido determinada. A África do Sul interrompeu o lançamento da vacina após o anúncio. Sarah Gilbert, da Universidade de Oxford, disse em um comunicado à imprensa que os esforços para desenvolver uma nova geração da vacina estão em andamento.
Será difícil saber a partir de amostras de soro se ou quando um mutante escapou de uma vacina, em parte porque os pesquisadores não sabem onde traçar a linha entre uma resposta imunológica que é protetora contra SARS-CoV-2 e outra que não é. “Não sabemos ao certo exatamente quais tipos de respostas imunológicas ou quais títulos de anticorpos são realmente necessários para a proteção da vacina clínica em humanos”, diz Barouch. Quando ele e seus colegas transferiram soro convalescente para macacos e os desafiaram com SARS-CoV-2, eles descobriram que níveis relativamente baixos de anticorpos protegiam os primatas, mas apenas se o soro contivesse níveis adequados de células T killer CD8 +.
O envolvimento dessas células T, que matam as células infectadas com o vírus, complica o quadro. Ter mais células T CD8 + está ligado a COVID-19 mais suave . Até agora, a partir de seus cálculos, Sette diz que as células T estimuladas por vacinas ou infecção para uma linhagem inicial de SARS-CoV-2 devem reconhecer amplamente as novas variantes. Ele estudou as respostas das células T no COVID-19 e descobriu que as células T de uma pessoa comum reconhecem várias partes do SARS-CoV-2 - “pelo menos 15 a 20 pedaços diferentes”, diz ele, incluindo o pico e várias outras proteínas. Por esse motivo, ele conclui, "é muito improvável que o vírus possa sofrer mutação para escapar do reconhecimento das células T."
Suspeita-se que algumas vacinas provocam uma resposta das células T mais forte do que outras. As vacinas baseadas em vetor e mRNA, por exemplo, refletem a infecção natural com SARS-CoV-2, formando a proteína spike dentro das células - um processo que se acredita ativar fortemente as células T killer, diz Barouch, enquanto "baseado em proteína e inativado- vacinas de vírus geralmente não aumentam uma resposta forte de células T CD8 ”. Os adjuvantes químicos usados em vacinas de proteínas e vírus inativados podem promover células T killer, diz Sette, e comparações lado a lado de células T e anticorpos ainda não foram feitas entre as vacinas.
“Pode haver diferenças entre as plataformas [de vacinas] em termos de diferentes respostas imunológicas ou diferentes níveis de respostas de células T”, diz Barouch. “Pode ser por isso que algumas plataformas podem ser melhores do que outras para lidar com variantes. Mas isso é teórico, e não temos certeza disso. ”
Do original
Anthony King
8 de fevereiro de 2021
Palavras-chave:
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