Estratégia de saída de bloqueio de vírus
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vírus mortal de Marburg |
Data:
6 de maio de 2021
Fonte:
Universidade da Pensilvânia
Resumo:
Testes de um novo antiviral que visa impedir o vírus mortal de Marburg de se espalhar pelo corpo são promissores, de acordo com um novo estudo.
O vírus Marburg, um parente do vírus Ebola, causa uma febre hemorrágica séria e freqüentemente fatal. Transmitido pelo morcego frugívoro africano e por contato direto entre humanos, o vírus de Marburg atualmente não tem vacina ou antivirais aprovados para preveni-lo ou tratá-lo.
Uma equipe de pesquisadores está trabalhando para mudar isso. Em um novo artigo publicado na revista Antimicrobial Agents and Chemotherapy, pesquisadores da Penn's School of Veterinary Medicine, trabalhando em conjunto com cientistas do Fox Chase Chemical Diversity Center e do Texas Biomedical Research Institute, relataram resultados encorajadores de testes de um antiviral experimental direcionado ao vírus Marburg . O composto bloqueia a saída do vírus das células infectadas, travando a disseminação da infecção. Suas descobertas são as primeiras a mostrar que essa nova classe de inibidores pode ser eficaz contra a infecção em um modelo animal.
Além disso, devido a possíveis semelhanças nas interações vírus-hospedeiro entre Marburg e SARS-CoV-2, a equipe conduziu experimentos sobre o culpado por trás da pandemia de coronavírus. Embora preliminares e até agora não publicados, seus testes iniciais mostram sinais de promessa.
"É realmente empolgante", diz Ronald Harty, co-autor da pesquisa e professor da Penn Vet. "Esses vírus são bastante diferentes, mas podem interagir com as mesmas proteínas do hospedeiro para controlar a saída e a disseminação eficientes, então nossos inibidores podem bloquear os dois."
Embora muitos antivirais tenham como alvo o próprio vírus, os candidatos a medicamentos que Harty e seus colegas vêm desenvolvendo há anos são conhecidos como "orientados para o hospedeiro". Eles evitam as interações vírus-hospedeiro, bloqueando as proteínas nas células hospedeiras que os vírus sequestram durante os estágios finais da infecção.
Essa abordagem não apenas ajuda a evitar a probabilidade de um vírus evoluir para resistir a tal terapia, mas também aumenta a chance de um medicamento ser usado contra vários vírus, já que muitos dependem do mesmo maquinário da célula hospedeira para se reproduzir e se espalhar.
Os vírus Marburg e Ebola usam a proteína VP40 para interagir com uma proteína hospedeira chamada Nedd4 para completar o processo de "brotamento" de uma célula hospedeira. Este estágio da infecção, que é a chave para a disseminação do vírus, é aquele que a equipe de pesquisa tem como alvo.
Em estudos anteriores, eles haviam testado uma variedade de inibidores de pequenas moléculas desse processo usando testes de laboratório que se baseavam em modelos virais não infecciosos e mais benignos. Esses ensaios os ajudaram a encontrar um candidato importante, o FC-10696, para um estudo mais aprofundado.
No trabalho atual, eles se concentraram nesse candidato com avaliações rigorosas. Primeiro, eles testaram o inibidor para garantir que seria seguro e retido por tempo suficiente para fazer efeito. Em seguida, como o vírus Marburg vivo é muito perigoso para estudar com segurança em qualquer coisa que não seja um laboratório de Nível de Biossegurança 4 (BSL-4), eles usaram um ensaio para observar o que é conhecido como partículas semelhantes a vírus, ou VLPs, que podem surgir de uma célula hospedeira como o vírus vivo, mas não são infecciosos.
Usando o laboratório de Biossegurança Nível 2 em Penn, "é uma maneira muito rápida de testarmos esses inibidores", diz Harty.
Depois de ver uma resposta dependente da dose ao FC-10696 no brotamento de VLP em células em um prato de cultura de células, os pesquisadores testaram o composto usando o verdadeiro vírus de Marburg. Esses estudos foram feitos em um laboratório BSL-4 no Texas Biomedical Research Institute e descobriram que o composto inibia o surgimento e a disseminação do vírus Marburg vivo em dois tipos de células humanas, incluindo macrófagos, um tipo de célula imunológica comumente infectada pelo vírus.
Finalmente, eles avaliaram o composto em camundongos que haviam sido expostos ao vírus Marburg. Os ratos tratados com FC-10696 demoraram mais para exibir os sintomas da doença e tiveram uma carga viral reduzida.
"Estes são os primeiros dados in vivo promissores para nossos compostos", diz Harty. "Enquanto o grupo de controle adoeceu muito rapidamente e morreu, com os animais tratados houve um sobrevivente e outros mostraram início tardio dos sintomas clínicos. Isso mostra que nossos inibidores estão fazendo efeito."
Uma porção da proteína VP40 nos vírus Marburg e Ebola que permite o brotamento é conhecida como motivo PPxY. O SARS-CoV-2 também tem esse motivo em sua proteína Spike (S), que usa para infectar células humanas. Em um experimento de acompanhamento que ainda não foi publicado, os pesquisadores encontraram evidências de que o FC-10696 foi capaz de inibir o brotamento do coronavírus SARS-CoV-2 em células epiteliais do pulmão humano.
"Os estudos SARS-CoV-2 estão em andamento e são muito empolgantes", diz Harty.
Ronald N. Harty é professor de patobiologia e microbiologia na Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Pensilvânia.
Os co-autores de Harty foram Ziying Han, Jingjing Liang, Ariel Shepley-McTaggart e Bruce D. Freedman, da Penn Vet; Hong Ye, Jay E. Wrobel e Allen B. Reitz do Fox Chase Chemical Diversity Center; Michael S. Saporito da Intervi, LLC; e Alison Whigham, Katrina Kavelish e Olena Shtanko do Texas Biomedical Research Institute. Han foi o primeiro autor e Harty e Shtanko foram os autores co-correspondentes. Harty e Freedman são co-fundadores da Intervi, LLC.
O estudo foi apoiado em parte pelos National Institutes of Health (concede AI138052, AI138630, AI129890 e AI070077) e um Prêmio Innovator do The Wellcome Trust.
Fonte da história:
Materiais fornecidos pela Universidade da Pensilvânia .
Referência do jornal :
Ziying Han, Hong Ye, Jingjing Lian , Ariel Shepley-McTaggart, Jay E. Wrobel, Allen B. Reitz, Alison Whigham, Katrina N. Kavelish, Michael S. Saporito, Bruce D. Freedman, Olena Shtanko, Ronald N. Harty. O composto FC-10696 inibe a saída do vírus de Marburg . Antimicrobial Agents and Chemotherapy , 2021; DOI: 10.1128 / AAC.00086-21
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