A imunoterapia ativa tem desempenhado um papel essencial na prevenção e no tratamento de doenças infecciosas desde o trabalho vencedor do Prêmio Nobel de Emil von Behring na década de 1890 sobre o uso de anti-soro criado em cavalos para tratar a difteria. Este trabalho pavimentou o caminho para o uso de anti-soro para tratar o tétano e prevenir a raiva, e para o desenvolvimento de Rufus Cole de soro imune específico para o tipo para tratar pneumonia pneumocócica, publicado em 1913. 1Em meados do século 20, avanços na imunologia clínica levaram ao uso de imunoglobulinas, compreendendo principalmente imunoglobulina G, colhidas de pessoas com anticorpos de alto título para fornecer profilaxia pós-exposição contra o vírus varicela-zóster (imunoglobulina varicela-zoster), hepatite Vírus B (imunoglobulina da hepatite B) e outras infecções virais. O plasma convalescente, obtido de indivíduos que se recuperaram de uma infecção viral específica, foi usado para efeitos variáveis no tratamento da gripe durante a pandemia de 1918 e para Ebola, síndrome respiratória aguda grave e COVID-19.
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Uma limitação no uso de plasma convalescente e imunoglobulina é a necessidade de recrutar doadores com anticorpos neutralizantes de alto título dirigidos contra o patógeno de interesse em número suficiente para manter um suprimento estável. Os avanços tecnológicos agora permitem a identificação e caracterização de células B individuais desses doadores que produzem anticorpos monoclonais neutralizantes específicos para vírus (mAbs). 4Os genes de imunoglobulina de tais células B podem ser clonados e expressos para produzir mAbs neutralizantes de alto título. Esta abordagem levou à identificação de vários mAbs com atividade neutralizante contra a proteína spike do SARS-CoV-2, o agente etiológico do COVID-19. Quatro desses mAbs (bamlanivimabe mais etesevimabe e casirivimabe mais imdevimabe) receberam uma autorização de uso de emergência (EUA) da US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de COVID-19 em estágio inicial.
Estudos pré-clínicos demonstraram que a administração intravenosa de bamlanivimab reduz a replicação viral no trato respiratório superior e inferior de macacos rhesus de uma forma dependente da dose. Os resultados do estudo BLAZE-1 forneceram evidências preliminares para a atividade antiviral e potencial benefício clínico do bamlanivimabe sozinho e em combinação com etesevimabe em pacientes ambulatoriais com COVID-19 sintomático.
Nesta edição do JAMA , o estudo de Cohen e colegas 8fornece mais evidências para o potencial preventivo do bamlanivimab. Os autores relatam os resultados de um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança e eficácia de uma dose intravenosa única de 4200 mg de bamlanivimabe para prevenir a infecção por SARS-CoV-2 e COVID-19 entre residentes e funcionários qualificados enfermagem e instalações de vida assistida nos EUA. Residentes e funcionários de 74 instalações em que pelo menos 1 caso índice confirmado de COVID-19 ocorreu nos 7 dias anteriores eram elegíveis se tivessem 18 anos ou mais e não tivessem histórico conhecido de COVID-19. Swabs nasais e nasofaríngeos para o teste de SARS-CoV-2 foram obtidos no início do estudo junto com sangue para sorologia de SARS-CoV-2. Os participantes foram randomizados e dosados antes da disponibilidade dos resultados do teste de linha de base. Aqueles com teste negativo para infecção por SARS-CoV-2 na entrada constituíram a população de prevenção, que incluiu 666 funcionários e 300 residentes (966 participantes no total); outros 132 participantes com resultados positivos de esfregaço nasal e sorologia negativa no início do estudo foram acompanhados como a população de tratamento (e de acordo com os autores serão relatados separadamente). O desfecho primário foi a incidência de COVID-19, definida como detecção de SARS-CoV-2 por esfregaço nasal acompanhado de doença leve ou pior ocorrendo dentro de 21 dias após a detecção e dentro de 8 semanas após a randomização. outros 132 participantes com resultados positivos de esfregaço nasal e sorologia negativa no início do estudo foram acompanhados como a população de tratamento (e de acordo com os autores serão relatados separadamente). O desfecho primário foi a incidência de COVID-19, definida como detecção de SARS-CoV-2 por esfregaço nasal acompanhado de doença leve ou pior ocorrendo dentro de 21 dias após a detecção e dentro de 8 semanas após a randomização. outros 132 participantes com resultados positivos de esfregaço nasal e sorologia negativa no início do estudo foram acompanhados como a população de tratamento (e de acordo com os autores serão relatados separadamente). O desfecho primário foi a incidência de COVID-19, definida como detecção de SARS-CoV-2 por esfregaço nasal acompanhado de doença leve ou pior ocorrendo dentro de 21 dias após a detecção e dentro de 8 semanas após a randomização.
Na população geral de prevenção, o bamlanivimabe reduziu significativamente a incidência de COVID-19 leve ou pior em comparação com o placebo (8,5% vs 15,2%, respectivamente; odds ratio, 0,43; IC 95%, 0,28-0,68); o efeito protetor foi maior em análises pré-especificadas limitadas à população de prevenção residente (n = 300; 8,8% vs 22,5%; odds ratio, 0,20; IC de 95%, 0,08-0,49). Uma redução significativa na incidência de COVID-19 leve ou pior não foi observada quando analisada para a equipe (n = 666) na população de prevenção (8,4% vs 12,2%; odds ratio, 0,58; IC 95%, 0,33-1,02) .
A análise dos principais desfechos secundários mostraram diminuições significativas na incidência de COVID-19 de gravidade moderada ou pior no dia 57 (8,3% vs 14,1%; odds ratio, 0,46; IC 95%, 0,29-0,73) e a incidência de SARS- Infecção por CoV-2 dentro de 4 semanas de randomização (17,9% vs 23,3%; odds ratio, 0,66; IC 95%, 0,46-0,94) para os grupos de bamlanivimabe vs controle. No dia 57, não houve mortes relacionadas a COVID-19 entre os participantes que receberam bamlanivimabe, enquanto 5 mortes relacionadas a COVID-19 ocorreram entre os participantes do grupo de placebo (incluindo 1 morte na população de tratamento). Entre aqueles que adquiriram a infecção por SARS-CoV-2 (n = 282), as cargas virais no momento do primeiro resultado de teste positivo foram menores no grupo de bamlanivimabe em comparação com o grupo de placebo (2,44 vs 3,64 log 10, respectivamente). Além disso, 3 semanas após o diagnóstico, mais participantes no grupo do bamlanivimab do que no grupo do placebo alcançaram a depuração viral (93,0% vs 78,0%, respectivamente). Os eventos adversos ocorreram em 20,1% do grupo bamlanivimabe e 18,9% do grupo controle, com eventos adversos graves foram relatados em 3,7% e 3,2%, respectivamente. Reações de hipersensibilidade ocorreram em 3 receptores de bamlanivimabe (0,5%), mas não em receptores de placebo.
O relatório de Cohen e cols. fornece uma prova de conceito convincente de que os mAbs direcionados contra a proteína spike SARS-CoV-2 podem ter benefícios clinicamente importantes quando usados como profilaxia pós-exposição. O estudo representa um tour de force logístico que exigiu a implantação de vans móveis capazes de transportar o pessoal do estudo e todos os suprimentos necessários para implementar o teste em enfermeiras qualificadas e instalações de vida assistida que abrigam populações idosas vulneráveis em todo o país. 9A investigação também ilustra os pontos fortes de aproveitar a capacidade das redes existentes de ensaios clínicos financiados pelo governo federal (aqui reunidas na Rede de Prevenção COVID-19), da indústria farmacêutica e do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas em resposta a uma crise de saúde pública. Mesmo com a vacinação de proporções crescentes de residentes de instituições de vida assistida e de cuidados de longa duração, estabelecer o princípio de que a profilaxia imunológica passiva pode prevenir surtos de COVID-19 nesses ambientes é um avanço importante. Inevitavelmente, nem todos os residentes serão vacinados nem todos os vacinados terão respostas protetoras. É fácil conceber situações em que os mAbs SARS-CoV-2 podem ser usados para abortar surtos de COVID-19 em instalações residenciais, semelhante à forma como o oseltamivir é usado para prevenir a gripe.10 Cargas virais mais baixas e eliminação mais rápida de SARS-CoV-2 entre receptores de mAbs que se infectam podem reduzir o risco de transmissão progressiva. No entanto, um ponto fraco do estudo de Cohen et al foi a diversidade racial e étnica limitada dos participantes; a população do estudo incluiu uma proporção relativamente pequena de indivíduos negros ou afro-americanos (variação, 7,8% -8,8% entre os grupos de estudo) e indivíduos hispânicos ou latinos (variação, 1,9% -6,1%).
O estudo de Cohen et al também destaca os desafios de desenvolver novas intervenções terapêuticas e preventivas no cenário de uma pandemia em rápida evolução. Desde a conclusão deste ensaio em janeiro de 2021, surgiram novas variantes com mutações da proteína spike que reduzem a suscetibilidade ao bamlanivimabe (notadamente as mutações E484K e L452R) 11 ; essas variantes atualmente constituem mais de 20% das linhagens virais que circulam nos Estados Unidos. 12 Consequentemente, o FDA retirou a EUA para o bamlanivimab 13; embora esse anticorpo monoclonal não esteja mais disponível como agente único de tratamento para profilaxia ou tratamento de COVID-19, como foi usado neste ensaio clínico, a EUA para bamlanivimabe mais etesevimabe permanece em vigor. Dada a ausência de quaisquer dados de ensaios clínicos sobre o etesevimabe sozinho, a utilidade clínica futura desta combinação no contexto da disseminação da resistência à SARS-CoV-2 ao bamlanivimabe é incerta.
Artigo original JAMA
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