A pandemia de COVID-19 está afetando mais de 164 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo 14% grave e 5% crítica, com 3,4 milhões de mortes globais (relatadas) ( https://coronavirus.jhu.edu ).
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| ilustração frasco de remédio |
O tratamento das formas graves / críticas de COVID-19 foi muito melhorado com o uso de corticosteroides e anticoagulantes com base em ensaios clínicos randomizados (RCTs), meta-análises (MA) e estudos observacionais .
Formas não graves de COVID-19 ainda não são controladas, levantando uma dupla questão, i . e ., a evolução potencial para um estágio de grave risco de vida e a transmissão para os contatos do caso índice infectado.
Embora a vacina BNT162b2 possa reduzir a carga viral de SARS-CoV2 após a inoculação , até o momento, uma vez que um paciente é infectado, atualmente não existe nenhum tratamento baseado em evidências direcionado a esses problemas e, portanto, qualquer candidato a medicamento deve ser devidamente avaliado, permitindo conclusões sólidas para seu uso diário no nível populacional.
Como foi inicialmente sugerido que a ivermectina oral (IVM) pode ter uma atividade contra SARS-CoV-2 in vitro , um RCT comparando IVM com placebo em COVID-19 leve foi realizado e os resultados foram publicados em uma edição recente da o JAMA .
O RCT foi realizado de 15 de julho a 21 de dezembro de 2020, por um único centro pediátrico em Cali, Colômbia. Pacientes adultos elegíveis para SARS-CoV-2 ,RT-PCR ou Ag positivos foram designados aleatoriamente em uma proporção de 1: 1 para receber solução IVM 0,6% oral em uma dosagem de 300 μg / kg de peso corporal por 5 dias ou o mesmo volume de placebo. O desfecho primário foi o tempo desde a randomização até a resolução completa dos sintomas dentro do período de acompanhamento de 21 dias usando uma escala ordinal de 8 categorias.
Na subseção de análise estatística do artigo, os autores reconheceram 2 questões de RCT: i) eles modificaram o desfecho primário ao tempo desde a randomização até a resolução completa dos sintomas dentro do período de acompanhamento de 21 dias e ii)um erro de rotulagem ocorreu entre 29 de setembro e 15 de outubro de 2020, resultando em um protocolo não cego durante esse período. Setenta e cinco pacientes foram randomizados durante o período sem ocultação e foram excluídos da população de análise primária.
Dos 476 pacientes que foram submetidos à randomização, 238 foram designados para receber IVM e 238 placebo. A mediana de idade foi de 37 anos (intervalo interquartil (IQR), 29-48), e 231 (58%) eram mulheres).
O tempo para resolução dos sintomas em pacientes não foi significativamente diferente (mediana, 10 dias vs 12 dias; diferença, -2 dias [IQR, -4 a 2]. A proporção de pacientes que necessitaram escalonamento de cuidados foi menor no grupo IVM do que em PBO, mas a diferença não foi significativa, incluindo em uma análise post-hoc (2% com ivermectina, 5% com placebo; diferença, -3,05 [IC de 95%, -6,67 a 0,56]; OR, 0,38 [IC de 95%, 0 12 a 1,24]). Os autores concluíram que a utilidade da IVM para o tratamento de COVID-19 leve não foi demonstrada.
Pensamos que este RCT necessita de vários esclarecimentos que impedem tirar conclusões firmes. Em primeiro lugar, temos uma preocupação com relação às propriedades farmacêuticas / farmacocinéticas (PK) da solução oral de IVM usada e, subsequentemente, sua biodisponibilidade: i) IVM é geralmente administrado por via oral em comprimidos em humanos.
Uma formulação líquida oral (para crianças), embora reivindicada em 2020, ainda é esperada ; de fato, a solubilização de IVM tem limitações documentadas devido à sua baixa solubilidade em água (varia entre 0,04 e 0,005 mg / mL), a única solução oral de IVM que existe em todo o mundo é para medicina veterinária, e a FDA recentemente lembrou que esta solução oral não deve ser dado a humanos (https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholders-do-not-use-ivermectin-intended-animals-treatment-covid-19-humans ).
Finalmente, a solução oral usada para o RCT merece mais detalhes farmacêuticos fornecidos pelos autores, como estabilidade, excipientes e dose exata de IVM (uma vez que foi realizada em uma nova formulação de sistema de entrega de fármaco autoemulsionante sólido) . IVM foi administrado com o estômago vazio, embora vários dados de PK sugeriram seu uso com uma refeição em pacientes, para aumentar a biodisponibilidade e otimizar a eficácia potencial . Em segundo lugar, os métodos do RCT também requerem comentários: O placebo não respeitou a cegueira no paladar e no olfato em um subgrupo de pacientes que representa cerca de um terço dos pacientes alocados no grupo IVM. Mesmo se apenas 1 paciente por domicílio fosse incluído, um viés não pode ser excluído, principalmente porque o resultado não é objetivo; os pacientes incluídos tinham COVID-19 leve e, devido à história natural da doença, o desfecho primário definido inicialmente, i . e . o tempo desde a randomização até a piora em 2 pontos em uma escala ordinal de 8 categorias foi alterado.
Embora reconheçamos que os autores cumpriram um processo relatado, i . e., mudança no início do ensaio com a concordância do conselho de monitoramento de segurança de dados e um novo cálculo do tamanho da amostra, que foi realizado com mais transparência do que em outros ensaios COVID-19 -, tal mudança continua a ser um problema. Pode ilustrar que, além deste ensaio, os resultados usados em muitos ensaios clínicos randomizados COVID-19 podem não ser bem adequados, talvez porque esses ensaios foram planejados enquanto se tinha pouco conhecimento sobre a doença no momento do início dos ensaios. Em relação aos resultados, também podemos nos perguntar por que o efeito na anosmia, uma manifestação icônica e específica do COVID-19, fácil de avaliar na prática clínica, não foi medido , embora a variável estivesse presente no início do estudo. Por último, o RCT era monocêntrico, limitando sua validade externa, e incluía uma população bastante jovem que não se espera correr um risco particularmente alto de COVID-19 grave e se espera que se recupere rapidamente, todos os pontos levantando a questão da relevância do resultado primário (veja acima). Portanto,ensaios maiores podem ser necessários para compreender os efeitos da ivermectina em outros resultados clinicamente relevantes ”.
De fato, vários dados sugerem que o IVM continua sendo um bom candidato a medicamento para COVID-19. Em primeiro lugar, existem dados observacionais encorajadores . Resumidamente, uma mulher de 66 anos (Residente 1) de uma instituição de cuidados de longa duração (LTCF-A), apresentando escabiose profusa e numerosas comorbidades, foi incluída em um RCT de escabiose, recebendo IVM 400 ou 200 μg / kg ( dose exata duplo-cego, NCT02841215) nos dias 0, 7 e 14. Por causa de um surto de sarna, outros indivíduos do LTCF-A (68 residentes e 52 membros da equipe) receberam a dose padrão de IVM (200 μg / kg). Paralelamente, 11 pessoas (7 residentes e 4 funcionários) apresentaram COVID-19 confirmado / suspeito (o residente 1 apresentou PCR de SARS-Cov2 positivo); nenhuma hospitalização e nenhuma morte foi observada versus uma média de 22,6% (IC 95%, 16,3 a 28,9) adquiriu infecções por COVID-19 declaradas, com uma letalidade de 4,9% (IC 95%, 3,2 a 6,5) em 45 pareados (idade, sexo, taxas de LTCF e tamanho) LTCFs de todo o condado (dados de https://www.iledefrance.ars.sante.fr) Em segundo lugar, no modelo de hamster dourado para COVID-19, uma única injeção subcutânea de IVM na dosagem de 400 μg / kg reduziu significativamente a gravidade dos sinais clínicos, incluindo hiposmia / anosmia. Este efeito da IVM em hamsters SARS-CoV-2-inoculados correlacionada com um amortecimento da resposta inflamatória no pulmão ( i . E ., IL-6 nas fêmeas). Curiosamente, um pequeno RCT (n = 12 para cada grupo) comparando um tratamento precoce com IVM (400 μg / kg dose oral única) vs placebo mostrou que os pacientes tratados com IVM se recuperaram mais cedo de anosmia / hiposmia (76 vs 158 pacientes-dia, p <0,001) [ 14] Terceiro, um MA de 13 ensaios clínicos randomizados descobriu que IVM reduziu o risco de morte em comparação com nenhum tratamento IVM (razão de risco média 0,32 (IC 95%, 0,14 a 0,72; evidência de certeza baixa a moderada). A profilaxia IVM reduziu a infecção por COVID-19 por uma média de 86% [ 15 ]. O mecanismo de ação potencial da IVM ainda não está claro. O presumível efeito antiviral da IVM em células de rim de macaco (VeroE6) infectadas com SARS-CoV-2, mostrado anteriormente (5,12) , não foi confirmado em células Calu-3 (Hakim Ahmed-Belkacem e Slim Fourati, comunicação pessoal). Os resultados obtidos no modelo de hamster dourado sugerem que IVM exerce um efeito antiinflamatório durante o COVID-19 experimental. IVM é um alostérico positivo efetor do receptor nicotínico de acetilcolina neuronal alfa7 e, portanto, poderia atuar por meio desse receptor .
Como os medicamentos ativos em COVID-19 leve a moderado ainda estão em falta, especialmente em pacientes de alto risco para desenvolver uma forma grave, e a eficácia das vacinas pode ser comprometida pelo surgimento de mutantes de escape SARS-CoV-2, teste IVM em RCTs multicêntricos bem projetados é urgentemente necessário. As autoridades de saúde em todo o mundo podem facilitar nosso pedido de inclusão de pacientes em tal RCTS.
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/ivermectin/ , https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-against-use-ivermectin-prevention-treatment- covid-19-fora-de-ensaios-clínicos randomizados , https://ansm.sante.fr/actualites/lansm-publie-sa-decision-sur-la-demande-de-rtu-pour-livermectine-dans-la- prise-en-charge-de-la-maladie-covid-19 ,https://www.who.int/news-room/feature-stories/detail/who-advises-that-ivermectin-only-be-used- para tratar-covid-19-dentro-de-ensaios clínicos ).
Digno de nota, a moxidectina, outra lactona macrocíclica com meia-vida mais longa, aprovada pela FDA para oncocercose e atualmente investigada na escabiose (NCT 03905265), também deve ser explorada de maneira ideal.
Artigo original:
Publicado: 1º de junho de 2021
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009446
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