O vírus da influenza A resistente ao Favipiravir mostra potencial de transmissão
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| ilustração - potencial de disseminação viral |
O favipiravir é um análogo de nucleosídeo licenciado para tratar a gripe no caso de uma nova pandemia. Descrevemos anteriormente um vírus influenza A resistente ao favipiravir gerado pela passagem in vitro na presença de fármaco com duas mutações: K229R em PB1, que conferiu resistência a um custo à atividade da polimerase, e P653L no PA, que compensou o custo da atividade da polimerase. No entanto, a relevância clínica dessas mutações não é clara, pois as mutações não foram encontradas em isolados naturais e não se sabe se os vírus que abrigam essas mutações se replicariam ou se transmitissem in vivo. Aqui, infectamos furões com uma mistura de p (H1N1) de tipo selvagem 2009 e o vírus resistente ao favipiravir correspondente e testamos sua replicação e transmissão na ausência de droga. O vírus resistente ao Favipiravir infectou furões com sucesso e foi transmitido tanto por transmissão de contato quanto por vias respiratórias de gotículas. No entanto, o sequenciamento revelou a mutação que conferiu resistência, K229R, diminuiu em frequência ao longo do tempo nos furões. A modelagem revelou que, devido a uma vantagem de aptidão para o mutante PA P653L, o rearranjo com o vírus de tipo selvagem para ganhar o segmento PB1 de tipo selvagem in vivo resultou na perda da mutação de resistência de PB1 K229R. Demonstramos que esta vantagem de aptidão do PA P653L no contexto do nosso vírus inicial A / England / 195/2009 foi devido a um PA mal adaptado nos isolados da primeira onda da pandemia de 2009. Mostramos que não há vantagem de aptidão do P653L nos vírus influenza A pH1N1 mais recentes. Portanto, embora o vírus resistente ao favipiravir possa transmitir in vivo.
Resumo do autor
No caso de uma nova pandemia de influenza, os medicamentos serão nossa primeira linha de defesa contra o vírus. No entanto, a resistência aos medicamentos tem se mostrado particularmente problemática para os medicamentos contra a gripe. O favipiravir é um novo medicamento que pode ser usado contra o vírus da gripe no caso de uma nova pandemia. É provável que a resistência seja um problema para o uso de favipiravir? Nosso trabalho anterior mostrou que a resistência ao favipiravir pode ser gerada em cultura de células, mas não sabemos se haverá um custo para evitar a disseminação da resistência em organismos inteiros. Aqui, usamos uma mistura de vírus da gripe do tipo selvagem e resistentes do início da pandemia de 2009 para testar se os vírus resistentes ao favipiravir podiam ser transmitidos entre furões. Descobrimos que os vírus resistentes podiam transmitir, mas que a mutação de resistência foi selecionada em alguns furões. Usando modelagem e experimentos in vitro, descobrimos que a mutação resistente foi selecionada contra a cepa de influenza de nosso experimento, mas não em cepas evoluídas mais recentemente. Nossos resultados mostram que os vírus resistentes ao favipiravir podem se espalhar se a resistência for gerada, mas a probabilidade dependerá da origem genética do vírus.
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