Há um arsenal cada vez maior de medicamentos para o COVID-19. Pesquisadores da Charité - Universitätsmedizin Berlin, do Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) e da Freie Universität (FU) Berlin estudaram os mecanismos de ação de medicamentos antivirais e anti-inflamatórios. Suas descobertas, que foram publicadas na Molecular Therapy, mostram que os efeitos do tratamento foram melhores com a terapia combinada envolvendo ambos os tipos de drogas. Este regime de tratamento também teve o benefício adicional de aumentar a janela de tempo disponível para terapia de anticorpos.
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As infecções por SARS-CoV-2 continuam a resultar em hospitalizações. De acordo com estimativas do Instituto Robert Koch, a atual taxa de hospitalização por COVID-19 é de aproximadamente seis a sete por 100.000 da população residente. Pacientes hospitalizados com COVID-19 agora têm acesso a uma série de medicamentos que podem reduzir a gravidade da doença ou, nos casos mais graves, reduzir o risco de morte. Algumas dessas drogas têm como alvo o próprio vírus; outros combatem a inflamação associada à infecção.
Os tratamentos de primeira linha incluem anticorpos monoclonais e dexametasona, um medicamento com fortes propriedades anti-inflamatórias. Os tratamentos com anticorpos neutralizam o vírus aderindo à superfície de sua proteína spike, impedindo que ele entre nas células humanas. Este tipo de tratamento é usado dentro de sete dias após o início dos sintomas. Pacientes hospitalizados com COVID-19 que necessitam de oxigenoterapia geralmente recebem dexametasona, um glicocorticóide que, há aproximadamente 60 anos, tem sido usado para tratar condições inflamatórias causadas por uma resposta imune hiperativa. No COVID-19, também, o medicamento demonstrou amortecer de forma confiável a resposta inflamatória do corpo. No entanto, como o medicamento está associado a vários efeitos colaterais, incluindo um risco aumentado de infecções fúngicas, ele deve ser usado apenas de maneira específica e direcionada.
Pesquisadores da Charité, do Instituto de Biologia de Sistemas Médicos de Berlim (BIMSB) do MDC e da FU Berlim já estudaram os mecanismos de ação de ambos os tipos de tratamento. “Descobrimos evidências que sugerem que a terapia combinada de anticorpos e dexametasona é mais eficaz do que qualquer um desses tratamentos sozinhos”, diz o primeiro autor Dr. Prof. Dr. Markus Landthaler. Como nem todos os compartimentos pulmonares podem ser estudados com amostras de tecido pulmonar obtidas de pacientes, o primeiro passo do grupo de pesquisa no ano passado foi buscar um modelo adequado. Essa tarefa coube ao co-último autor Dr. Jakob Trimpert, veterinário e líder do grupo de pesquisa do Instituto de Virologia da FU Berlim, que posteriormente desenvolveu modelos de hamster COVID-19. Como animais que contraem as mesmas variantes de vírus que os humanos e desenvolvem sintomas semelhantes, os hamsters provaram ser o modelo não transgênico mais importante para o estudo do COVID-19. Os sintomas e a progressão, no entanto, variam entre as diferentes espécies de hamster. Embora os sintomas geralmente permaneçam moderados em hamsters sírios, por exemplo, os hamsters Roborovski desenvolverão uma doença grave que lembra a observada em pacientes com COVID-19 que necessitam de cuidados intensivos.
“No estudo atual, testamos os efeitos de terapias antivirais e anti-inflamatórias únicas e combinadas para COVID-19, o que significa que usamos os modelos existentes com anticorpos monoclonais, dexametasona ou uma combinação dos dois”, explica o Dr. Trimpert. Os patologistas veterinários da FU Berlin examinaram o tecido pulmonar infectado sob um microscópio para estabelecer a extensão do dano ao tecido pulmonar. Dr. Trimpert e sua equipe também determinaram as quantidades de vírus infecciosos e RNA viral presentes nos tecidos em vários momentos. Isso permitiu que os pesquisadores verificassem se e como a atividade viral pode mudar ao longo do tratamento. "Graças a uma análise detalhada de vários parâmetros do COVID-19, que só é possível em um modelo animal, fomos capazes de melhorar nossa compreensão dos mecanismos básicos de ação de dois importantes medicamentos COVID-19. Além disso, encontramos evidências claras dos benefícios potenciais associados a uma terapia combinada de anticorpos monoclonais e dexametasona", diz o Dr. Trimpert.
Usando análises de célula única, os pesquisadores demonstraram os efeitos das drogas na interação complexa de várias vias de sinalização celular e no número de células imunes presentes. Células individuais obtidas de uma determinada amostra foram carregadas em um chip, onde foram primeiro codificadas em barras e depois encapsuladas em minúsculas gotículas de fluido aquoso. Uma vez preparadas, as células individuais foram submetidas ao sequenciamento de RNA, um processo usado para estabelecer a sequência de blocos de construção genéticos que uma célula acabou de ler. Graças ao código de barras, esse RNA é posteriormente identificado como originário de uma célula específica, permitindo que os pesquisadores determinem a função celular no nível de célula única com alto grau de precisão. "Conseguimos observar que os anticorpos são eficazes na redução da quantidade de vírus presente", explica o Dr. Wyler. Ele adiciona: "
Uma surpresa veio na forma do conhecido medicamento dexametasona. "Este anti-inflamatório exerce um efeito particularmente forte em um tipo específico de célula imune conhecida como neutrófilos", diz a co-autora do estudo, Dra. Geraldine Nouailles, líder do grupo de pesquisa do Departamento de Doenças Infecciosas e Medicina Respiratória de Charité. Os neutrófilos são um tipo de glóbulo branco responsável por montar uma resposta imediata a infecções virais e bacterianas. "A preparação de corticosteróides suprime o sistema imunológico e impede que os neutrófilos produzam substâncias mensageiras que atrairiam outras células do sistema imunológico", explica o Dr. Nouailles. Ela continua: "Isso torna a droga extremamente eficaz na prevenção de uma escalada da resposta imune".
Os melhores resultados de tratamento foram alcançados quando os pesquisadores administraram uma combinação de tratamentos antivirais e anti-inflamatórios. "Este tipo de terapia combinada não está incluído nas diretrizes clínicas existentes", enfatiza o Dr. Nouailles. "Além disso, as orientações atuais estipulam que, em pacientes de alto risco, a terapia com anticorpos só pode ser administrada nos primeiros sete dias após o início dos sintomas. Na prática clínica, a dexametasona é usada apenas quando o paciente necessita de oxigenoterapia, ou seja, em uma estágio extremamente avançado da doença. Seu uso combinado, no entanto, abre janelas de tempo de tratamento inteiramente novas." Esta nova abordagem deve agora ser avaliada em ensaios clínicos antes que possa ser adotada na prática clínica.
Fonte da história:
Materiais fornecidos pela Charité - Universitätsmedizin Berlin
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