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Pela primeira vez, os cientistas sabem o que acontece com a forma de um vírus quando ele invade uma célula hospedeira, graças a um experimento realizado por pesquisadores da Penn State College of Medicine e da University of Pittsburgh School of Medicine. Compreender como as mudanças na forma do vírus podem levar a terapias antivirais mais eficazes. O experimento foi projetado para investigar como a casca de proteína de um vírus - seu capsídeo - muda enquanto se prepara para injetar seu material genético em uma célula. Essas partículas virais alteradas são conhecidas como partículas A, ou intermediários de entrada do vírus.
Em experimentos anteriores, a exposição de um vírus ao calor extremo ou a proteínas fez com que a forma de todo o capsídeo mudasse. Essas foram as simulações observáveis mais próximas de um vírus invadindo uma célula que havia sido inventada na época.
“Usando esses truques de laboratório, meu laboratório e os de outros pesquisadores foram capazes de criar estruturas de alta resolução das partículas de vírus alteradas, mas todos esses truques estavam ativando o capsídeo de todas as direções”, disse Susan Hafenstein, professora assistente de medicina e microbiologia e imunologia, Penn State College of Medicine.
Hafenstein levantou a hipótese de que, em uma simulação mais realista, apenas a parte do vírus que interagia com os receptores na célula mudaria de forma.
No novo experimento, Hafenstein e seus coinvestigadores simularam a superfície de uma célula usando membranas falsas chamadas nanodiscos. Eles inseriram moléculas de proteínas de receptores de células humanas que permitem que sinais externos entrem na célula - nos nanodiscos, a primeira vez que isso foi feito para capturar um capsídeo de vírus. Os resultados foram relatados em uma edição recente da revista Science Advances .
"Este receptor em particular tem uma cauda longa que se enterra na membrana celular", explicou Hafenstein. “Em nosso experimento, ele enterrou sua cauda no nanodisco, dando-nos uma membrana simulada exibindo o receptor apropriado para se ligar ao vírus”.
Os pesquisadores então adicionaram capsídeos de vírus às membranas dos receptores e observaram as mudanças resultantes no capsídeo usando uma técnica de imagem chamada microscopia crioeletrônica.
Quando as milhares de imagens 2D que eles tiraram foram remontadas em um capsídeo 3D – um processo muito parecido com uma tomografia computadorizada – eles descobriram que as mudanças de forma observadas anteriormente aconteciam apenas no local onde os receptores se ligavam ao vírus.
"Nosso trabalho mostra que um poro se abre apenas naquele ponto de interação com a célula hospedeira", disse Hafenstein. "E é isso que vai configurar o capsídeo para liberar o material genético na célula. Achamos que capturamos o primeiro capsídeo de vírus fisiologicamente preciso preparado para entrar no hospedeiro. Todos os que estudamos anteriormente mostraram mudanças ocorrendo em todo o corpo o capsídeo."
Um avanço recente na microscopia crioeletrônica - detecção direta de elétrons - tornou a observação possível.
"Esta forma de tirar fotos nos permitiu tirar fotos muito rápidas que podem ser corrigidas em dados perfeitos", disse Hafenstein. "Agora podemos obter resolução atômica usando cryoEM."
Os pesquisadores usaram um vírus chamado coxsackievirus B3 (CVB3) em seu experimento. O CVB3 é um tipo de picornavírus, uma família de pequenos vírus de RNA de rápida mutação que causa doenças que vão desde o resfriado comum até a pancreatite e a poliomielite.
Os vírus de RNA - um grupo que também inclui o HIV - mudam toda vez que se replicam. Esses vírus altamente mutantes podem escapar de medicamentos antivirais.
O objetivo final é entender as complexidades das etapas do ciclo de vida do vírus, como a forma como o vírus entra na célula hospedeira e direcionar os antivirais para essas etapas específicas, disse Hafenstein. “Então, se o vírus sofrer uma mutação para escapar da droga, ele também perderá a capacidade de entrar na célula”.
Em seguida, o grupo de Hafenstein planeja usar um nanodisco maior para capturar o processo do vírus interagindo com a membrana simulada.
"Como os nanodiscos neste conjunto de experimentos eram muito pequenos, não estamos obtendo a melhor imagem da interação, e esse é um ponto a ser melhorado", disse ela. Isso, ela espera, revelará "o passo mais importante - descobrir o que desencadeia a liberação do RNA na célula".
Fonte: Penn State
Com Agências
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