Um estudo recente realizado pelo UT Southwestern Medical Center revelou que o desligamento de um gene chamado PRMT5 pode interromper o crescimento de células de câncer de mama metastáticas positivas para o receptor de estrogênio (ER+), especialmente após desenvolverem resistência a uma terapia padrão conhecida como inibidores de CDK4/6. Esta descoberta, publicada na Nature Communications, pode abrir caminho para novas estratégias no tratamento do câncer de mama metastático ER+, o subtipo mais comum responsável pelo maior número de mortes anuais relacionadas a essa doença.
O Dr. Chang-Ching “Albert” Lin, professor assistente do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center e do Departamento de Medicina Interna da UT Southwestern, co-liderou o estudo juntamente com o Dr. Carlos L. Arteaga, diretor do Simmons Cancer Center.
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| O uso do inibidor PRMT5 em combinação com outras terapias supera a resistência aos medicamentos em tumores, mostra o estudo da UT Southwestern |
Os pesquisadores descobriram que a combinação de uma terapia antiestrogênica com um medicamento que inibe o PRMT5 pode oferecer uma nova abordagem no tratamento de pacientes resistentes aos inibidores de CDK4/6, que frequentemente têm poucas opções de tratamento restantes.
A resistência aos inibidores de CDK4/6 é um problema significativo no tratamento do câncer de mama metastático ER+. Esses medicamentos, embora eficazes na inibição da progressão do câncer e na prolongação da sobrevida, eventualmente levam os tumores a não responderem mais ao tratamento, deixando os pacientes com opções limitadas. Estudos anteriores mostraram que muitos tumores resistentes a esses inibidores perderam a função de um gene chamado RB1.
Para desenvolver uma nova estratégia de tratamento para o câncer de mama metastático ER+ resistente aos inibidores de CDK4/6, os Drs. Lin e Arteaga, juntamente com seus colegas, utilizaram a técnica de edição genética CRISPR em células de duas linhagens de câncer de mama ER+ para eliminar o gene RB1, tornando as células resistentes aos três inibidores de CDK4/6 aprovados pela FDA. Em seguida, eles examinaram mais de 19 mil outros genes, procurando aqueles que desempenham papéis importantes na sobrevivência e no crescimento celular. O foco da pesquisa foi o gene PRMT5, que já foi implicado na progressão de vários tipos de câncer, incluindo o câncer de mama, e para o qual estão sendo desenvolvidos inibidores farmacêuticos.
Quando os pesquisadores reduziram a quantidade de proteína produzida pelo PRMT5 usando técnicas genéticas ou administraram um inibidor de PRMT5 em desenvolvimento clínico, as células cancerígenas ficaram presas em uma parte do ciclo celular conhecida como transição G1-S, na qual o DNA é copiado antes das células se dividirem. Investigações adicionais mostraram que o PRMT5 ajuda a regular um conjunto de genes envolvidos na replicação do DNA. Quando os pesquisadores administraram o inibidor juntamente com um medicamento que degrada os receptores de estrogênio em ratos portadores de tumores ER+ humanos com eliminação de RB1, o tratamento combinado impediu significativamente o crescimento desses tumores, superando qualquer um dos tratamentos isoladamente e levando os modelos animais à remissão parcial.
O Dr. Lin observou que ele, o Dr. Arteaga e seus colegas planejam testar essa combinação em pacientes com câncer de mama ER+ em futuros ensaios clínicos.
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